年6月，普外科费健主任医师在《Celldeathdisease》杂志发表题名为“mTOR-Mycaxisdrivesacinar-to-dendriticcelltransitionandtheCD4+Tcellimmuneresponseinacutepancreatitis”——mTOR-Myc信号通路促进“腺泡细胞-树突状细胞转分化”，诱发CD4+T细胞免疫反应，加重急性胰腺炎的病理进程的研究论文。
医院急诊科陈影副主任医师、医院周同主任技师、医院普外科费健主任医师为论文通讯作者，徐丹博士后、医院卢湾分院谢荣理医生、普外科许志伟副主任医师为论文共同第一作者。
DOI:10./s---x
现知急性胰腺炎（AP）复杂的发病机制和多变的临床表现，随着病程进展，高达10-20%的AP患者伴发多种严重并发症，其死亡率高且预后极差，已成为该领域基础研究和临床治疗的难点。因此探讨AP早期炎症以及重症化进程的调节因素，改善预后并降低死亡率，是目前研究的重要科学问题。在雨蛙素诱导的急性胰腺炎（AP）小鼠以及AP患者胰腺组织中，发现胰腺腺泡细胞在炎症早期可通过“上皮-树突状细胞转分化”形式，表达树突状细胞（DC）表型分子DC-SIGN。在DC-SIGN调控下腺泡细胞具有独立诱导Na?veT细胞促炎应答的DC样功能，诱发CD4+Th1、Th17促炎应答，启动局部炎症反应。mTOR-Myc信号通路是调控细胞分化的重要通路之一，在应激状态下，调节细胞的表型转化。体内外研究发现AP胰腺组织mTOR-Myc信号通路处于激活状态，生物信息学分析发现Myc在DC-SIGN的启动子区有结合位点“CACATGT”。干预mTOR-Myc通路激活状态能够显著缓解腺泡细胞DC样表型转化，调节AP引起的胰腺组织Th1/Th2、Treg/Th17免疫失衡。
本研究以腺泡细胞DC样表型转化为切入点，发现AP炎症早期，胰腺腺泡细胞可通过“上皮-树突状细胞转分化”形式，表达树突状细胞（DC）表型分子DC-SIGN，参与炎症启动及免疫损伤的区室化调节。这一腺泡细胞DC样表型转化的现象，是胰腺腺泡细胞基于区域免疫特性及区室化调节格局，受炎症微环境影响，并以此调节局部炎症的一种表现形式。上述研究表明，胰腺腺泡细胞不仅仅是传统意义上AP早期的受害者和炎症始动因素，更是作为主动参与者，以细胞间相互作用的方式，参与AP炎症损伤的病理过程，为AP免疫调节机制研究及其重症化临床防治提供新的思路和干预靶点。
Theinflammatoryresponseinacutepancreatitis(AP)isassociatedwithacinar-to-dendriticcelltransition.TheCD4+T-cell-mediatedadaptiveimmuneresponseisnecessaryforpancreaticinflammatorydamage.However,theeffectofacinar-to-dendriticcelltransitionontheCD4+T-cellresponseandtheregulatorymechanismremainundefined.AmouseanimalmodelofAPwasestablishedbyrepeatedintraperitonealinjectionofCAE.ThemTORinhibitorrapamycinwasadministeredbeforeAPinduction.Primaryacinarcellswereisolatedandco-incubatedwithsubsetsofdifferentiatedCD4+Tcells.TheexpressionofDC-SIGNwasalsoassessedinpancreatictissuesfromhumanAPpatients.WefoundacinarcellsexpressedDC-SIGNanddisplayedthephenotypeofdendriticcells(DCs),whichpromotedthedifferentiationofnaiveCD4+TcellsintoCD4+/IFN-γ+Th1andCD4+/IL-17A+Th17cellsinpancreatictissuesduringAP.DC-SIGNwasthetargetgeneofMyc.ThemTORinhibitorrapamycininhibitedAP-inducedDC-SIGNexpression,CD4+Th1/Th17celldifferentiationandthepro-inflammatoryresponseviaMyc.AcinarcellsexpressedDC-SIGNinpancreatictissuesofhumanpatientswithAP.Inconclusion,acinar-to-dendriticcelltransitionisimplicatedintheCD4+T-cellimmuneresponseviamTOR-Myc-DC-SIGNaxis,whichmightbeaneffectivetargetforthepreventionoflocalpancreaticinflammationinAP.
胰腺腺泡细胞表型转化与急性胰腺炎（AP）的炎症反应密切相关。CD4+T细胞介导的适应性免疫应答是调节AP炎性损伤的重要因素。然而，在AP进展过程中，胰腺腺泡细胞与CD4+T细胞的相互作用关系仍未确立。我们通过腹腔注射CAE建立AP小鼠动物模型，并通过给予雷帕霉素干预mTOR活性。从小鼠体内分离原代胰腺腺泡细胞，将其与诱导分化的CD4+T细胞共培养。通过收集AP患者胰腺组织样本，评估胰腺腺泡细胞DC-SIGN的表达水平。研究发现AP小鼠胰腺腺泡细胞表达DC-SIGN，提示其表型转化为树突状细胞（DCs）。胰腺组织CD4+/IFN-γ+Th1、CD4+/IL-17A+Th17细胞比例显著增加。体外实验证实，DC-SIGN是Myc的靶基因。mTOR抑制剂雷帕霉素通过降低Myc的水平，抑制AP诱导的DC-SIGN表达上调，从而调节Th1/Th17、Treg/Th17免疫失衡。此外，AP患者的胰腺腺泡细胞呈现DC-SIGN高表达。我们证实mTOR-Myc-DC-SIGN信号通路调控“腺泡细胞-树突状细胞转分化”，诱发胰腺组织CD4+T细胞免疫反应，为AP治疗提供有效靶点。
作者简介
费健主任医师，上海交通大学医学院附属医院普外科，医院院长，上海市中西医结合学会甲状腺疾病专业委员会候任主任委员；研究方向：急慢性胰腺炎的免疫机制研究及甲状腺疾病的临床诊治。
陈影副主任医师，上海交通大学医学院附属医院急诊科，上海市医学会消化系病分会胰腺病学学组委员；研究方向：急性胰腺炎、脓毒血症的机制研究及临床早期干预。
周同研究员，上海交通大学医学院附属医院；研究方向：上皮细胞转分化与炎症性疾病的免疫调节。
许志伟副主任医师，上海交通大学医学院医院普外科；研究方向：急慢性胰腺炎、胰腺癌、胆道疾病的基础研究及手术治疗。
徐丹博士后，上海交通大学医学院附属医院普外科；研究方向：急性胰腺炎早期损伤及重症化的免疫调节。
谢荣理规培医生，上海交通大学医学院附属医院卢湾分院；研究方向：胰腺疾病、甲状腺肿瘤的基础研究及临床干预。
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