据TheAmericanJournalofGASTROENTEROLOGY.2.3报道，题为：PreventionofSevereAcutePancreatitisWithCyclooxygenase-2Inhibitors:ARandomizedControlledClinicalTrial作者：ZhiyinHuang等
背景
重症急性胰腺炎（SAP）以超过48小时的持续性器官衰竭（OF）为特征。尽管对SAP的治疗管理不断取得新的进展，但病人的痛苦、居高不下的死亡率以及巨大的经济负担仍然使其成为一个挑战。可预测的重症急性胰腺炎（PSAP）是一种特殊类型的早期急性胰腺炎，定义是APACHEⅡ评分≥8。据报道，约70-80%的PSAP可能会进展为SAP。因此，为了预防SAP的发生及改善其预后，阻止PSAP发展成为SAP显得尤为重要。
炎症的级联反应是促使急性胰腺炎由发病进展为急性重症胰腺炎的主要原因，它是由Toll样受体(TLR)-核因子κB(NFκB)激活和在腺泡细胞中产生的细胞因子启动的。在急性胰腺炎早期，多种促炎因子包括肿瘤坏死因子、白介素1、白介素6、白介素8和COX-2被释放进入血液循环，加强炎症反应，继而引发全身炎性反应综合征(SIRS)。严重的和持续的SIRS不可避免地导致多器官功能衰竭。之前的研究指出生长抑素（SST）对急性胰腺炎有明显的抗炎作用。我们的基础研究报道：在短尾猴体内试验中，奥曲肽（一种SST的类似物）可以通过抑制TLR4-NFkB-细胞因子通路、抑制肠道黏膜肥大细胞的活性、促进B细胞成熟来减少促炎因子的产生。前瞻性随机对照试验显示：奥曲肽可能能缓解肥胖病人的SAP，并且在有患SAP高风险的病人中预防SAP的发展。其机制是恢复血清中SST水平至正常并降低TNF-α和IL-6的水平。在中国胃肠病学会对急性胰腺炎的指南中推荐使用SST和奥曲肽。因此，在本研究中，奥曲肽被用于PSAP病人的常规治疗。
实验研究中，在有急性胰腺炎的大鼠身上发现了COX-2的超表达。缺乏COX-2基因的小鼠在胰腺炎和胰腺炎相关肺损伤的严重程度上有明显减轻。此外，NF-kB活化和TNF-a的mRNA表达在有急性胰腺炎大鼠胰腺中可被COX-2抑制剂抑制，导致TNF-a、IL-1和IL-6的血清水平下降。COX-2抑制剂也减轻胰腺炎的严重程度和改善肾脏、呼吸功能。氯诺昔康（一种COX-1/COX-2抑制剂）可以减少TLRs的表达，减少在急性胰腺炎患者的促炎因子的产生。这些数据提示COX-2抑制剂可能可以有效减轻AP的炎症过程。然而，到目前为止，文献中还没有关于COX-2抑制剂的临床试验。
帕瑞昔布是一种注射用COX-2抑制剂，通常用于缓解术后三天内疼痛，因为根据其说明书目前尚未由充足的临床经验指导超过三天的使用。塞来昔布，一种口服剂型，已广泛应用于治疗骨关节炎。我们这一开创性研究的假设是，这2种剂型COX-2抑制剂的连续给药可能会阻止PSAP向SAP的发展。因此，我们设计并进行了一个前瞻性的单中心随机对照试验。
方法
试验设计和注册
医院消化科设计、注册并进行本前瞻性单中心随机对照试验。在开始试验之前，该研究方案经中国临床试验注册伦理委员会批准（编号：ChiECRCT-），并在中国临床试验注册处注册（编号：ChiCTR-TRC-）。临床研究者具有良好的临床实践训练经验，在这项研究中，他们分别扮演了特殊的角色。
试验对象和随机化
入院时，对在急诊部诊断为急性胰腺炎的每个患者进行重新评估，根据年亚特兰大定义确认诊断。计算每个患者的APACHEII分数。纳入标准包括：（一）18-70岁的男女；（二）经证实的急性胰腺炎诊断；（三）从症状发作到入院的时间间隔不超过48小时；（四）APACHEII≥8；（五）获得患者或其法定代表人的书面知情同意。
排除标准包括：（一）怀孕和哺乳母亲；（二）严重的慢性疾病，如心脏功能障碍、慢性阻塞性肺病、肾功能不全、肝硬化、炎症性肠病和恶性肿瘤；（三）消化性溃疡；（四）因创伤引起的胰腺炎；（五）药物过敏；（六）药物滥用和精神病。
使用计算机生成的随机化数（来自Windows的SPSS版本18.0），将参与者以1：1的比例随机化为常规组和常规+COX-2抑制剂（C+COX-2-Is）组。两名没有直接参与医疗护理的护士被指派将符合资格的病人分成两组并将序列号隐藏。对于参与临床管理和数据收集的调查员以及测量细胞因子的技术人员，保证其对小组分配的盲目性，直到所有数据收集和数据查询完成并锁定数据。
干预和随访
所有注册患者均按照国际胰腺学协会和中国胃肠病学会的急性胰腺炎指南接受常规管理，包括目标导向的液体复苏、氧气供应甚至机械通气，以及必要时的营养支持。定期给所有患者静脉输注奥曲肽50mg/hr共3天。如果患者有剧烈腹痛，肌内注射50~mg哌替啶，2次注射间隔不少于4小时。当病人腹痛减轻或肠鸣音恢复时，尽快进行经口或鼻胃/鼻空肠管喂养。肠内营养液通过口服或鼻胃管喂养。入院后第5天，如果口服或鼻胃/鼻空肠管喂养不能达到营养目标（25千卡/千克/天），则通过静脉注射脂肪乳液、氨基酸和葡萄糖（11%）来补充营养。如患者有持续阻塞性黄斑或胆管炎，进行内镜下逆行胆管造影术（ERCP）和内窥镜乳头切开术。对有感染坏死或疑似感染坏死胰腺炎的患者，静脉注射亚胺培南或美罗培南。
除了常规治疗外，给予C1COX-2-Is组的患者选择性COX-2抑制剂帕瑞昔布和塞来昔布：帕瑞昔布每天40mg静脉注射3天（第1天到第3天），然后塞来昔布mg口服或经鼻胃/鼻空肠管每天两次，为期7天（第4至第10天）。
所有患者在开始治疗后8天内，每天评估APACHE-II、SIRS和OF的分数。OF根据改良后的马歇尔评分系统进行评估。前3天，患者自己每4小时评估一次腹痛的数字评分，从0到10（0分无痛，10分是极度疼痛）。每位患者的血清在入院时，第4天，第8天采集，用于分析炎症介质的变化。C反应蛋白（CRP）通过散射免疫比浊法测定。IL-6通过电气化学发光免疫分析测定。TNF-a由微粒化学发光免疫测定。第8天，进行腹部增强CT扫描，并计算改良后的CT严重性指数。患者出院时，他们已经显著改善，可以耐受经口饮食，没有发烧，没有腹痛，血液常规和生化测试接近正常。出院后6个月内，每两周对所有登记的病人通过门诊随访或电话联系随访。第28-30天，再次进行增强CT扫描，以检测任何晚期局部并发症。
对不良事件进行仔细监测，并尽快进行适当的管理，以确保安全。所有数据都收集并记录在病例报告表格中。
结局和终点
主要结局被预定义为SAP的发生，它由持续超过48小时的持续性OF的存在来定义。次要结局包括APACHEII评分和SIRS的进展、腹痛的得分、住院时间、费用以及CRP、TNF-a和IL-6的血清水平。晚期局部并发症指AP发生4周后经增强CT发现的胰腺假性囊肿和包裹性坏死。
终点包括死亡和完全恢复，完全恢复是指患者恢复到几乎正常的状态，可以耐受经口饮食，没有症状（如发烧，腹痛和呕吐），没有异常的实验室结果（包括血液/尿/粪便常规检查和血液生化测试），CT扫描没有发现局部并发症。
统计分析
我们之前的研究表明，PSAP的患者约有40%发展为SAP。通过使用α=0.05的双侧计算和90%的效能，在SAP减少20%的基础上，估计每组90的样本大小足以检测COX-2抑制剂的作用。数据已输入数据库进行分析（Windows的SPSS版本18.0）。使用独立样本T检验或Mann-WhitneyU检验对连续变量进行比较。分类变量通过卡方检验或费舍尔精确检验进行比较。P值＜0.05被认为具有统计显著性。
结果
受试者特点
从年8月到年7月，医院共有名患者被诊断为AP。在这些患者中，名PSAP的患者符合纳入标准，其中9名患者因符合排除标准而被排除在外。然后，名患者被登记并随机进入常规组（n=94）或C+COX-2-Is组（n=96）。C+COX-2-Is组的一名68岁男子停止了治疗，因为他在第5天明显缓解，医院。常规组一名53岁妇女在出院后第12天失访。最终，名患者（93例为常规组，95例为C+COX-2-Is组）被纳入最终分析。两组中的基线数据是可比的，P＞0.05（表1）。
图1受试者招募及分组流程图
主要结局
在研究期间，名患者中共有57例（30.32%）进展到SAP。与常规组相比，C+COX-2-Is组中的SAP发生率显著减少（21.05%vs39.78%，P=0.）（表2）。C+COX-2-Is组与常规组的关于发生SAP的OR为0.（95%CI：0.-0.）。虽然两组的OF发生没有显著差异（58.06%对53.68%，P=0.），但C+COX-2-Is组发生一过性OF的患者比常规组（31/20vs17/37，P=0.）的患者更多。因此，C+COX-2-Is组中的OF分数在第4天或第8天明显降低。在6个月的观察中，5名患者（2例死于OF，3例死于感染）发生死亡。2组死亡率没有显著差异，2.11%（2/95）vs3.23%（3/93）、P=0.（表2）。
次要结局
C+COX-2-Is组中，在第4天或第8天的APACHEⅡ和SIRS的分数明显低于常规组（表3）。晚期局部并发症在C+COX-2-Is组中有18例（18.95%），常规组中有32例（34.41%）P=0.，（表3）。有12名感染性坏死患者接受了引流或手术坏死清除术。总共有8例进行了经皮或内镜下引流假性囊肿（表3）。前72小时内的液体总量和两组营养支持类型没有差异（表3）。
入院时，两组腹痛的分数都高达约8.0分。然后，C+COX-2-Is组的分数下降得更快。从入院到腹痛显著改善（3.0分）的间隔时间在C+COX-2-Is组为32小时，在常规组中为60小时（图2）。此外，C+COX-2-Is组中，哌替啶的使用量显著减少（表3）。此外，C+COX-2-Is组的住院时间明显短于常规组，P=0.。C+COX-2-Is组的住院费用显著降低（表3）。每降低SAP1%的发生率所需要投入的额外成本为元。入院时，本研究中所有患者的CRP血清水平都急剧增加，其中一半以上的患者血清浓度超过mg/L。治疗后（第4天和第8天），CRP水平下降，C+COX-2-Is组比常规组更显著。所有纳入患者在入组时的TNF-a和IL-6的血清水平都明显高于正常（TNF-a＜8.1pg/mL，IL-6＜7.00pg/mL），两组之间没有差异。治疗后，第4天和第8天两组的水平均有所下降，C+COX-2-Is组与常规组相比明显下降，P＜0.05（图3）。
图2两组患者的腹痛评分变化
图3两组患者血清TNF-α和IL-6的水平
不良事件
未观察到与帕瑞昔布或塞来昔布有关的严重不良事件。入院后第二天，常规组一名26岁患有钙性胆囊炎的男子胸部和上肢发现有散在的红色斑丘疹，我们认为是患者对静脉注射的莫西沙星的过敏反应。肌肉注射25mg盐酸异丙嗪后不久皮疹消失。
结论
患有急性胰腺炎的大鼠体内COX-2的超表达表明COX-2可能参与急性胰腺炎期间的炎症反应，实验进一步证明了COX-2抑制剂减轻胰腺的严重程度，改善肾脏和呼吸功能。然而，到目前为止，还没有关于COX-2抑制剂治疗急性胰腺炎患者的报告。本研究是研究COX-2抑制剂对AP患者的影响的第一个研究。结果表明，COX-2抑制剂显著降低了SAP在PSAP患者的发生率，降低了47.08%，C+COX-2-Is组与常规组的关于SAP发生的OR为0.。它表明，帕瑞昔布/塞来昔布的连续方案可能能有效预防SAP。
持续性OF已被证明是AP早期结果的主要决定因素。本研究中，在C+COX-2-Is组中，最初静脉注射帕瑞昔布迅速发挥其抗炎作用，然后口服塞来昔布不断阻断炎症反应。数据显示，CRP、TNF-a和IL-6的血清水平以及第4天和第8日的SIRS和APACHEII分数都大为降低。这些结果与用COX-2抑制剂治疗的大鼠的实验相似。随后，尽管C+COX-2-Is组和常规组之间的OF发生率总体上无差异（53.68%vs58.06%，P=0.），但C+COX-2-Is组中更多患者表现出一过性的OF（一过性/持续：31/20vs17/37，P=0.），且持续性OF的发生率显著降低（21.05%vs39.78%，P=0.）。这表明COX-2抑制剂通过抗炎作用阻断OF的发展，使更多的患者有一过性的OF。然而，关于预后，两组之间的死亡率没有显著差异。这可能与两组死亡病例不足有关。
局部并发症，特别是胰腺感染坏死，被认为是SAP晚期预后不良的主要原因。在本研究中，COX-2抑制剂显著减少晚期局部并发症，18.95%vs34.41%，P=0.。胰腺感染坏死分别发生在C+COX-2-Is组5例、常规组组10例，两组之间没有显著差异（P=0.）。在文献中，合并胰腺感染坏死和持续性OF的急性胰腺炎被称为危重型急性胰腺炎（CAP）。据报道，CAP患者的预后不良，其死亡率高达32%。在本研究中，12名患者可被诊断为CAP，其中3例（25%）死亡。然而，本试验中CAP病例不足，无法显示COX-2抑制剂的益处。需要足够多的患者以进行进一步研究来验证其效果。
这个临床试验有一些局限性。缺乏安慰剂来达到双盲可能会影响疼痛评分系统，因为它是一个病人报告的结果。在单个中心中启动并进行，可能会有一些数据偏差。本研究中使用的Mann-WhitneyU测试可能会降低统计检验的效能。虽然结果表明COX-2抑制剂显著降低了SAP的发生率，但两组组之间的死亡率没有差异，可能是与患者数不足有关，表明需要更大的样本量进行进一步评估。
总之，在PSAP的患者中，COX-2抑制剂（帕瑞昔布和塞来昔布）的连续使用通过降低TNF-a和IL-6的血清水平使SAP发生率减少了一半。该方案提供了良好的成本效益，还能快速缓解腹痛，减少哌替啶的使用。