摘要：
背景：急性呼吸窘迫综合征（ARDS）与高死亡率相关。ARDS患者患有严重的低氧血症，可能需要进行体外膜肺氧合(ECMO)治疗以确保氧合。ARDS有多种病因，包括外伤、缺血再灌注损伤或各种来源的感染，相关的免疫反应可能各不相同。为了支持该患者群体的免疫反应，我们使用静脉注射IgM免疫球蛋白疗法来提高肺部康复的可能性。
方法：入住重症监护病房(ICU)的ARDS患者接受ECMO治疗并接受（IVIG组；n=29）或不接受（对照组；n=28）静脉注射富含IgM的免疫球蛋白3天。回顾性分析ARDS的分期。
结果：尽管与对照组相比，IVIG组的氧合指数显着降低，但各组之间的基线特征没有差异。我们发现ICU停留时间或通气参数没有差异。我们没有发现两组之间炎症程度或总生存率的显着差异。
结论：我们得出的结论是，对于需要ECMO支持的重度ARDS患者，给予富含IgM的免疫球蛋白作为额外治疗没有有益效果。
关键词：静脉注射免疫球蛋白，ARDS，炎症，ECMO
正文：
背景
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的特征是由肺部和肺外起源引起肺部炎症。脓毒症、细菌性肺炎、多发伤和吸入性肺炎是ARDS的最常见原因。生存的预测因素包括年龄、基础疾病的类型、肺损伤的严重程度、肺外器官功能障碍的存在和持续的败血症。目前，临床试图挽救ARDS患者的策略包括个体化通气和液体管理、充分控制感染，包括早期应用广谱抗感染药、使用顺阿曲库铵进行神经肌肉阻滞、镇静策略、俯卧位，最后是体外膜肺氧合(ECMO)以确保氧合。尽管ARDS的发病率相对较高，每,名欧洲居民中有5至8例，在美国甚至更多，但仅部分了解了各种病理机制，导致使用不同的实验方法来了解早期ARDS期间的免疫反应。
一个已经明了的问题：严重感染患者的免疫球蛋白水平降低是对败血症作出的早期免疫应答的一个重要元素。因此，支持危重患者的一种方法是静脉注射富IgM的免疫球蛋白，因为这可能会降低炎症的严重程度。尽管最近的脓毒症指南中由于缺乏高质量试验的支持证据而省略了这种治疗，但包括一项荟萃分析在内的几项研究描述了免疫球蛋白对耐药细菌引起的急性肺炎的有益作用。此外，一些病例报告描述了抗病毒治疗联合静脉内免疫球蛋白治疗对免疫受损患者的有益效果。基于这些数据，我们在重症监护病房(ICU)对需要ECMO治疗的ARDS患者在入院后立即使用富含IgM的免疫球蛋白。本研究的目的是静脉注射免疫球蛋白是否可以改善接受ECMO治疗的ARDS患者的临床病程。因此，对57例需要ECMO治疗的ARDS患者的死亡率、ECMO治疗持续时间、肾脏替代治疗发生率、血管加压药和抗感染治疗持续时间、ICU住院时间和总住院时间进行了回顾性分析。
方法
医院和德国图宾根Eberhard-Karls大学当地研究伦理委员会的批准。
研究对象
回顾性分析了年1月至年1月在我们机构接受ECMO治疗的严重ARDS患者。在所有患者中，由于缺氧和/或肺阻力增加，无法进行肺保护性通气，因此需要ECMO治疗。
治疗
ECMO治疗是根据体外生命支持组织(ELSO)的指南使用ILA活性系统（Novalung，Stolberg，德国）进行的。分析了57名患者。28名患者接受了富含IgM的免疫球蛋白治疗(Pentaglobin;Biotest;Dreieich,Germany)(IVIC-group).Pentaglobin是一种富含IgM的多价免疫球蛋白制剂，来自血浆库，每毫升含有6mgIgM、6mgIgA和38mgIgG(63%IgG1、26%IgG2、4%IgG3和7%IgG4)。
富含IgM的免疫球蛋白(IVIG)治疗的适应症由重症医师自行决定。如果可疑病毒感染或多重耐药革兰氏阴性菌感染，则应用IVIG。根据制造商的说明进行IVIG给药：0.4ml/kg/h（最多ml）作为初始剂量，然后0.2ml/kg/h持续72小时，直至总剂量达到15mg/kg。29名患者没有接受免疫球蛋白（对照组）。
根据脓毒症指南，在容量复苏后使用血管加压药（去甲肾上腺素）。在急性肾功能衰竭患者中使用柠檬酸盐抗凝剂进行肾脏替代治疗。
数据是从我们机构的ARDS特定数据库中回顾性提取的。由于在此期间电子患者管理系统发生了变化，因此并非所有ARDS患者都可以获得所有必需的数据。
所有入住ICU的患者均常规进行MRSA和VRE筛查。
为了确定病因感染，对支气管肺泡灌洗(BAL)样本、血培养、尿样和围手术期样本进行了分析。在有风险的患者中，还对BAL样本进行了非典型病原体的PCR。感染定义为BAL和/或尿培养中10集落形成单位(CFU)。对于血培养，任何细菌生长的复制都被定义为感染。在流感季节，通过PCR检测到流感感染。BAL样本还分析了其他病毒病原体，如巨细胞病毒(CMV)和单纯疱疹病毒(HSV)。细胞培养证实了这些病毒的阳性结果。对病原体未知和免疫抑制的患者还进行了其他病原体的筛查。
考虑到局部耐药模式，根据当地指南应用抗感染治疗。
统计分析
除非另有说明，分类数据以数字和百分比形式报告，连续数据用中位数和范围（即最小值和最大值）汇总。使用卡方检验比较IVIG组（n=28名患者）和对照组（包括29名未接受IVIG治疗的患者）之间的分类变量或结果，例如感染或院内死亡的发生。对于连续数据的组间比较，一般采用双尾双样本t检验。如果原始数据呈现对数正态分布，例如，ICU住院时间(LOS)，则在使用t检验分析之前对原始数据进行对数转换。假设p值0.05表示组间存在统计学显着差异。使用JMP?11.0统计软件（SASInstituteInc.,Cary,NC,USA）进行数据分析。
结果
患者
回顾性分析了-年共57例需要ECMO治疗的ARDS患者。28名患者按照制造商的说明使用富含IgM的免疫球蛋白（IVIG）治疗3天（IVIG组），29名患者未接受IVIG治疗（对照组）。应用IVIG后未报告任何不良事件。两组的中位年龄均为52岁，对照组为27至76岁，IVIG组为17至78岁。两组的中位简化急性生理学评分(SAPS)与急性生理学和慢性健康评估(APACHE)评分相当（表1）。IVIG组的APACHE评分中位数为24分，而对照组为23分。在30%(8/27)的IVIG治疗患者和31%(9/29)的对照组患者中，APACHE评分≥28。关于既往疾病，糖尿病、心脏病、免疫抑制和恶性肿瘤在IVIG组中更为常见（表1）。
对照组中有5名患者患有肺外源性ARDS（3名胰腺炎患者和2名多发伤患者）。IVIG组的初始PaO2/FiO2比值显着低于对照组（IVIG，中位数67vs对照组，93；t检验，对数转换数据，p=0.）。接受IVIG治疗的患者中有75%患有重度ARDS，25%患有中度ARDS，没有患者表现出轻度ARDS。在对照组中，55%的患者有重度ARDS，35%有中度ARDS，10%有轻度ARDS。与IVIG组（4-78天；中位数18天）相比，对照组的ECMO持续时间较短（1-45天；中位数14天），并且对比IVIG组（中位数16天）在对照组中可以更早地缩短（中位数10天）。与对照组（20-小时；中位数小时）相比，IVIG组的呼吸机支持持续时间更长（91-小时；中位数小时；t检验，对数转换数据，p=0.）。对照组5例患者和IVIG组3例患者在ECMO停止前拔管。对照组10名患者和IVIG组7名患者因出血并发症而出现贫血，包括脑出血（对照组：n=3；IVIG：n=2）（表1）。
所有患者都患有需要血管加压药治疗（对照组，1-27天vs.IVIG，2-42天）的感染性休克。对照组更常需要肾脏替代治疗（54%vs66%；p=0.36；Pearson卡方检验）。两组之间的肝功能障碍具有差异性（对照组，24%；IVIG，21%）。
感染
在66%的对照患者和82%的接受IVIG治疗的患者中，一种或多种病原体可被确定为肺部炎症的原因。在对照组的11名(38%)患者中，BAL样品中鉴定出细菌病原体如军团菌(n=1;3%)、肺炎链球菌(n=1;3%)、耶氏肺孢子菌(n=3;10%)和大肠杆菌大肠杆菌（n=3；10%）。对照组患者中没有一个在任何样本中显示出多重耐药菌。在28%（29名中的8名）对照组患者中，BAL样本中检测到病毒病原体：流感（n=3；10%）和疱疹病毒（n=6；21%），疱疹病毒感染包括HSV（n=5；17%）和CMV（n=2；7%）。疱疹病毒感染是通过细胞培养证实。在5名对照组患者中，真菌感染是通过血培养（n=1）、腹部样本（n=2）和BAL（曲霉，n=2）诊断出来的。在9名对照组患者中，没有发现致病病原体(31%)。
28名IVIG患者中有2名感染了耐药菌（3MRGN嗜麦芽窄食单胞菌和MRSA）。11名IVIG患者的BAL样品鉴定出细菌病原体，例如军团菌（n=3；11%）、肺炎链球菌（n=3；11%）、耶氏肺孢子菌（n=3；11%）和支原体（n=1）。IVIG组的病毒感染更常见（p=0.；Pearson卡方检验），尤其是流感感染（p0.05）。在超过一半的IVIG患者中，根据BAL样本的结果、影像学检查结果和临床症状诊断出病毒性肺炎。在BAL样本中可以检测到以下一种或多种病毒：流感（n=10；36%）和疱疹病毒（n=9；32%）。疱疹病毒感染包括HSV（n=7；25%）、CMV（n=2；7%）和HHV6（在BAL和血液中；n=1）。在接受IVIG治疗的7名患者中，泌尿道(n=4)和腹部样本(n=2)中诊断出真菌感染。此外，一名患者患有曲霉病肺炎。在3名IVIG患者中，没有发现致病病原体(11%)。
IVIG组抗感染治疗的持续时间明显长于对照组（对照组，中位数12天；2-40天；IVIG，中位数18天；3-65天；t检验，对数转换数据）,p=0.6)。对照组6例患者和IVIG组4例患者在入住ICU前进行了抗感染治疗。排除这些患者，相对于ICU中LOS的抗感染治疗持续时间在各组之间没有显着差异（控制中位数，LOSICU的71%；IVIG，LOSICU的79%）。
结果
接受IVIG治疗的患者在ICU的中位时间为24.5天（5至89天），住院时间中位数为28.5天
（5至92天）（表2，图1）。这些患者中有43%（28人中有12人）死亡；3名患者在第一周内因脑出血(n=2)或感染性休克导致的多器官衰竭(n=1)死亡。对照组患者在ICU中位时间为24天（1至56天），住院时间中位数为27天（1至88天）；这些患者中有52%（29人中有15人）死亡。5例患者因脑出血、心力衰竭、蛛网膜下腔出血（多发性创伤）和入院24小时后缺氧性脑损伤在第1周内死亡，其他患者死于急性胰腺炎引起的多器官功能衰竭。
接受IVIG治疗的ARDS患者和对照患者的淋巴细胞动态
对可以获得的淋巴细胞水平进行回顾性分析，入院后早期，各组之间的淋巴细胞水平没有差异（对照组存活8.3%±3.4；对照组死亡8.9%±4.5；IVIG存活8.9%±4.4；IVIG死亡7.3%±5.7）。然而，与非幸存者相比，幸存者的淋巴细胞水平更高（图2）。与非幸存者相比，幸存者中淋巴细胞的增加更为显著（对照组存活1.74±0.85；IVIG存活3.16±5.03；对照组死亡0.92±0.17；IVIG死亡2.13±1.55；图3）。此外，在接受IVIG治疗的患者中，治疗期间的这种增加在前28天比对照组更为突出（图3）。由于我们没有常规评估不同的血细胞计数，因此可用于确定显著差异的数据有限。
讨论
本分析的目的是系统地研究富含IgM的免疫球蛋白对需要ECMO治疗的ARDS患者结果的潜在影响。我们分析了57名患者；28名患者接受了富含IgM的IVIG，29名患者未接受IVIG治疗。在所有感染性休克患者中，75%接受IVIG治疗的患者和55%的对照组患者患有各种来源的严重ARDS。然而，尽管IVIG组的PaO2/FiO2比值较低，需要更长的通气支持、更长的血管加压药治疗时间和更长的抗感染治疗时间，并且包括MRGN感染患者，但结果参数如ICU的LOS、住院的LOS、和死亡率在各组之间没有显着差异。
在几项研究中，在感染性休克患者中发现了低丙种球蛋白血症和编码免疫球蛋白片段的基因过度表达。因此，IVIG治疗这些患者的需求可能是合乎逻辑的。基于这些考虑，我们在ARDS患者中加入了IVIG治疗，尽管我们没有在治疗前测量免疫球蛋白水平。事实上，在最近对名患者的回顾性分析中，高IgG水平与脓毒症患者的高死亡率相关。脓毒症患者血液中，PCR分析显示对IgM的早期分子应答。非存活脓毒症患者的IgM水平仍然很低，而存活患者的IgM水平会短暂升高。单项研究和荟萃分析表明IVIG治疗对脓毒症患者有益。然而，IVIG治疗仍然存在争议。随机研究未显示这种干预对脓毒症或脓毒症相关疾病患者有任何有益作用。因此，目前最新的脓毒症指南不推荐IVIG治疗。
免疫球蛋白在细菌根除过程中与CD4T淋巴细胞相互作用。在严重脓毒症中，B和T细胞因细胞凋亡而耗尽。由于我们的分析是回顾性的，我们无法测量这些患者的HLA-DR表达或细胞因子谱。然而，我们发现与幸存者相比，非幸存者的淋巴细胞有增加的趋势，这可能反映了为什么我们没有看到IVIG治疗的任何有益效果。尽管免疫球蛋白可能在ARDS期间的先天免疫反应中发挥重要作用，但非特异性免疫球蛋白在淋巴细胞减少环境中可能没有那么有效。淋巴细胞减少症已在ARDS患者和病毒感染或支原体感染后的动物模型中得到描述，并影响所有淋巴组织。然而，在我们的小样本非幸存者中，淋巴细胞的百分比令人印象深刻，而不是随着时间的推移受损的动力学。最近的研究表明，ARDS患者对各种治疗方案的反应可能不同，但是这种反应的不同是否是由于基因改变、细菌的免疫逃避或脓毒症的不同阶段仍是未知。
这项研究有一些局限性。这是对有限数量的ARDS患者的回顾性分析。由于我们在研究期间更改了ECMO系统，因此我们仅纳入了用一种系统治疗的患者，以排除系统差异的任何影响。此外，由于IVIG主要是在怀疑病毒感染或MRGN感染时由医生决定，因此IVIG组包括更多患有这些感染的患者。然而，这可能反映了真实的临床情况，因为在入院时通常无法确定疾病的原因。
结论
ARDS是一种多因素疾病，具有异质性的发病机制、多变的时机和临床表现。因此，一种特定的疗法不太可能改善结果。与排除单一治疗选择不同，确定患者的危险因素和个体ARDS分期对于成功的结果可能更为重要。我们在回顾性分析中报告说，在严重ARDS的初始阶段静脉注射IgM并没有改善总体结果或疾病的严重程度。
原文链接：IntravenousimmunoglobulinfailstoimproveARDSinpatientsundergoingECMOtherapy